急性冠状动脉综合征（ACS）是冠状动脉内不稳定性斑块破裂引起血栓形成，导致的心脏急性严重缺血综合征，斑块破裂和血小板的黏附聚集、血栓形成，造成冠状动脉完全性和非完全性闭塞，出现致命性心律失常，导致猝死的发生。

 

现针对ACS病理基础而生的干预治疗包括药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和早期搭桥术，其中，药物治疗即抗栓治疗，又包括抗血小板治疗和抗凝血酶治疗两部分[1]。

 

在2月8日的“ACS午间30分：急性冠脉综合征网络公开课”上，复旦大学药学院程能能教授以《新型P2Y12受体抑制剂—从分子到临床》为题，介绍了P2Y12受体抑制剂倍林达（替格瑞洛）的作用机制和主要获益，整理如下。

 

在众多耳熟能详的抗血小板药物中，环氧化酶1（COX-1）抑制剂阿司匹林基础抗血小板药物的地位难以撼动；二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂氯吡格雷等，通过阻断ADP受体、抑制血小板的聚集；此外，替罗非班、阿昔单抗等血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体拮抗剂，由于出血风险较高，在各指南中的推荐级别呈下降趋势。

 

随着“后起之秀”的不断涌现，ACS患者抗栓治疗的药物选择呈现出百花争艳的局面，其中，改写了2017年欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐的P2Y12受体可逆性拮抗剂替格瑞洛“风光无限”。与“前辈”相比，替格瑞洛到底何德何能得以“独领风骚”呢？

 

既不因噎废食，也不矫枉过正

 

在分秒必争的急诊PCI中，起效时间的重要性不言而喻，证实了替格瑞洛起效时间的ONSET/OFFSET研究可谓振聋发聩，为赢得急诊PCI的宝贵时间再添力据。

 

ONSET/OFFSET研究是一项多中心、随机、双盲研究，纳入123例接受阿司匹林75~100 mg/d治疗的稳定型冠状动脉疾病患者，随机给予替格瑞洛或氯吡格雷治疗6周 ，起效的主要终点为首次给药后2小时血小板聚集抑制（IPA），失效主要终点为后一次给药后4小时和72小时IPA斜率。

 

结果显示，替格瑞洛负荷剂量后0.5 h IPA显着高于氯吡格雷负荷剂量（41% vs. 8%，P＜0.0001）；替格瑞洛负荷剂量后2 h IPA依旧显着高于氯吡格雷负荷剂量（88% vs. 38%，P＜0.0001）且IPA在2~8小时均维持在较高水平。

 

不仅如此，对于吞咽困难的ACS患者这一特殊人群，替格瑞洛碾碎服用完全可行，且碾碎服用的方式较整片服用可以提供更快的早期血小板抑制。这也是截至目前FDA唯一批准可以碾碎服用的P2Y12受体拮抗剂，为“救心即救命”的绿色通道开启“高速路”。

 

除此之外，声名显赫的PLATO研究亦证实替格瑞洛在降低ACS心血管死亡率的同时并未增加主要出血风险（HR=1.04；95%CI=0.95-1.13；P=0.434）。替格瑞洛的应用，在可以既好又快地减少缺血事件的同时，避免因过度抑制血小板而升高出血风险：既不因噎废食，也不矫枉过正。

 

立足于抗血小板，又不止于抗血小板，向血管痉挛Say No

 

除血小板外，其他组织同样具有P2Y12受体分布，如神经胶质细胞、血管平滑肌细胞等。替格瑞洛可通过作用于血管平滑肌细胞的P2Y12受体，抑制P2Y12介导的血管收缩。因此，替格瑞洛的应用，不但有效抑制了血栓形成，还能阻止血管痉挛和血栓形成后的心肌灌注不足。

 

P2Y12受体分布组织示意图

 

腺苷：意料之外的获益

 

2009年，作为替格瑞洛上市的强临床疗效证据的PLATO研究发布。该研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷降低ACS患者的主要复合终点事件（心肌梗死，卒中或心血管死亡）发生率。但P2Y12途径无法完全解释替格瑞洛的这种显着获益。

 

这可能与其多效性机制之一腺苷途径相关，包括扩张血管增加冠脉血流[2，3]、改善外周动脉功能[4]、缩小梗死面积等[2，5]。进一步的深入研究表明，替格瑞洛除了可抑制P2Y12受体外，还可抑制细胞摄取腺苷，成倍提高心肌缺血区域的腺苷浓度，从而增强腺苷的心肌保护作用，有效减轻心脏缺血再灌注损伤。

 

正所谓“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”。后起之秀替格瑞洛，在大型临床试验的推动下，以创新的理论机制走上了ACS抗栓治疗的前线，不仅有严谨的疗效和安全性证据为临床救治保驾护航，亦不断“发挥潜能”，为ACS患者提供利远大于弊的心血管获益，可谓出类拔萃，居功至伟。更随着国内外权威指南的推荐，替格瑞洛的应用理论结合实际，还将为我们带来哪些惊喜——不如拭目以待吧。